Fjögur ár eru liðin frá atburðum No Way Home, og Peter er nú orðinn fullorðinn maður sem býr alveg einn, eftir að hafa af fúsum og frjálsum vilja þurrkað sig út úr lífi og minningum þeirra sem hann elskar. Hann berst gegn glæpum í New York sem þekkir ekki lengur nafn hans og hefur helgað sig alfarið því að vernda borgina sína sem Spider-Man í fullu starfi. En eftir því sem kröfurnar aukast, kveikir álagið óvænta líkamlega umbreytingu sem ógnar tilveru hans, á sama tíma og dularfull ný mynstur glæpa leiðir af sér eina öflugustu ógn sem hann hefur nokkru sinni staðið frammi fyrir.